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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
新西兰总理哽咽宣布辞职，透露两件大事******
中新网1月19日电 “我的油箱里已经没有足够的油来完成这项工作了。”当地时间1月19日上午，新西兰总理阿德恩突然宣布将于2月辞职，她称自己不再有“足够的精力”来领导国家。
2017年，成为新西兰历史上第三位女总理的阿德恩身着一袭红衣，带着标志性的笑容，在工党几名核心成员的陪伴下走进议会大楼。如今，在经历了充满挑战的五年半任期后，她选择卸下重担，“期待着再次与家人共度时光”。
当地时间1月19日，新西兰总理阿德恩宣布辞职。图片来源：美国有线电视新闻网（CNN）报道截图哽咽回忆近6年经历
42岁的阿德恩说，她花了时间考虑自己的未来。“我曾希望自己能找到在这段时间里继续下去所需要的东西，但不幸的是，我没有，如果我继续下去，会对新西兰不利。”
阿德恩宣布，2023年新西兰大选将于10月14日举行。她在一份声明中表示不会寻求连任，并将在2月7日前卸任。
阿德恩在回忆她近六年“充满挑战”的工作经历时，哽咽了。
资料图：2019年3月，新西兰克赖斯特彻奇清真寺恐袭发生后，阿德恩在新闻发布会上。她在任期间，新西兰经历了克赖斯特彻奇清真寺恐袭事件、怀特岛火山爆发和新冠大流行等重大事件。“在和平时期领导你的国家是一回事，渡过危机是另一回事。”
她表示，辞职背后没有任何秘密和丑闻。“我也是普通人。政治家也是人。我们尽可能多地付出，直到不能再继续了。对我来说，是时候了。”
资料图：新西兰总理阿德恩(左)和澳大利亚总理阿尔巴尼斯(右)。阿德恩宣布辞职后，澳大利亚总理阿尔巴尼斯在推特上发文称，阿德恩向世界展示了如何用智慧和力量领导。“她证明了同理心和洞察力是强有力的领导品质。”她一直是新西兰的积极倡导者，“她激励了很多人，也是我的好朋友”。
曾带娃出席联大
2017年，37岁的阿德恩成为新西兰总理。当年，这位身着一袭红衣，带着标志性笑容的新西兰历史上第三位女性领导人，给世界留下了深刻的印象。
2017年9月23日，新西兰大选结果公布后，阿德恩在新西兰奥克兰与数百名支持者交谈。阿德恩出生在新西兰北岛城市汉密尔顿，是一名警察的女儿。在怀卡托大学读传播学专业期间，她已积极投身政治，17岁就加入工党，成为工党青年党中的重要成员。
阿德恩一直被认为是工党的政治新星。2008年，28岁的她第一次参加议会选举，成为当时议会最年轻的议员。2017年2月，阿德恩参加阿尔伯特山选区补选，以压倒性优势获胜，并在3月成为工党副党首。同年8月，新西兰大选在即，作为最大反对党的工党支持率降到了24%，党首安德鲁·利特尔为此黯然辞职。阿德恩临危受命，出任新党首。
当地时间2018年9月24日，新西兰女总理阿德恩抱娃出席联合国大会。2018年，阿德恩在联合国总部第一次发表讲话，同时还有另外一个史无前例之举——带着不满百日的新生女儿一同开会。联合国发言人斯蒂芬妮·杜加里奇形容，阿德恩此行显示，谁也无法比一个职场妈妈更有资格来代表新西兰。
2020年，阿德恩再次当选新西兰总理。外媒指出，这得益于面对新冠大流行时，她领导的政府采取的做法，帮助该国有效应对疫情。
资料图：新西兰总理阿德恩(右)和她的伴侣克拉克·盖福德(左)。如今，辞职后的阿德恩，终于有时间可以和她的伴侣克拉克·盖福德举行因为疫情而推迟的婚礼了。
阿德恩表示，她期待着花更多的时间与家人在一起。她对女儿妮芙说，她期待着女儿今年开始上学后，和她一起度过时光。而对伴侣盖福德，她说：“我们终于可以结婚了。”
谁会是下一任总理？
目前，尚不清楚阿德恩离开后，谁将领导看守政府。最新民调显示，工党略微落后于反对党国家党。
1月22日，工党党团将投票选举新党魁。如果有人获得当选所需的65票中的三分之二，则将成为新党魁。
新西兰副总理格兰特·罗伯逊在一份声明中说：“我不会自荐成为工党党魁的候选人。2014年，当我第二次担任党魁失败时，我曾表示不再参选。我的立场没有改变。”
“担任总理所付出的工作强度和需要的承诺程度是任何其他职位都不能比拟的。这是一份你必须明确想要做的工作，这样才能得到应有的成果。我完全相信，党团核心中有一些同事既能胜任这一职位，也有意愿承担这一职位。我将全力支持他们。”罗伯逊说。
分析指出，阿德恩辞职的这一决定，给了工党可以在未来三年重塑自己的机会。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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