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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

先立后破，加快建设新型能源体系******

　　先立后破，加快建设新型能源体系

　　——建设绿色低碳高质量发展先行区三年行动计划解读④

　　本报记者　张文婷　王建

　　能源领域是降污减排的主战场。加快能源绿色低碳发展，是推动经济社会发展全面绿色转型的关键。省委、省政府印发的《山东省建设绿色低碳高质量发展先行区三年行动计划（2023－2025年）》立足我省能源资源禀赋，提出加快新能源和可再生能源规模化发展，促进化石能源清洁高效利用，协同推进绿色低碳转型与能源供应保障。

　　“《行动计划》对山东建设新型能源体系作出了明确的规划，有目标、有步骤，思路清晰。”省生态文明研究中心主任、齐鲁工业大学（山东省科学院）二级研究员周勇表示，从碳中和长期战略考虑，未来能源主要由可再生能源、核能、储能组成，加上小部分配备二氧化碳捕集和贮藏设施的煤炭清洁热电联产能源设施，山东近三年在可再生能源和核电方面重点发力，既有创新性，也有前瞻性。

　　《行动计划》提出，坚持海陆并进、集散并举，加快推动可再生能源基地化、大规模、高比例发展。在海阳市，省内首批海上风电项目之一的国家电投山东半岛南3号海上风电工程，自2021年并网发电以来，已稳定运行一年有余。依托半岛南3号风电场，全省首个海上漂浮式光伏示范项目建成，并发出了全球海上漂浮式光伏第一度电。“我们将打造海阳千万千瓦级海上风电、海上光伏基地，构建多业态融合发展新格局，探索多渠道绿电转化新模式。”国家电投山东分公司党委副书记、总经理郑海村表示。

　　推动非化石能源规模化发展是实现能源结构转型的必然要求。按照《行动计划》，山东将聚焦推进碳达峰、碳中和，更好发挥新能源在能源绿色低碳转型中的引领作用，以重大项目建设为支撑，加快推进海上风电、海上光伏、胶东半岛核电、鲁北盐碱滩涂地风光储一体化、鲁西南采煤沉陷区“光伏+”等五大清洁能源基地建设，推动新能源和可再生能源基地化、规模化跃升发展。同时，加快推进新型储能技术推广应用，在大规模风光基地、特高压落点等重点区域实施一批新型储能示范工程，不断提升新能源消纳能力。

　　近日，文登抽水蓄能电站1号、2号机组顺利投产发电。电站机组投运后可承担电网调峰、填谷、调频、调相、紧急事故备用和黑启动等任务，对保障电网安全稳定运行、促进清洁能源消纳、推动能源结构调整具有重要意义。“实现绿色低碳高质量发展，威海市有基础、有优势，我们将贯彻‘四个革命、一个合作’能源发展战略，稳步推进能耗‘双控’向碳排放总量和强度‘双控’转变。”威海市发展和改革委员会主任隋同朋表示，将加快文登抽水蓄能电站、“国和一号”等清洁能源项目建设，推动华能核电扩建、乳山半岛南和华能半岛北海上风电、HG32海上光伏等项目前期工作，积极发展核电、风电、光伏等产业，抓好清华大科学装置、能源互联网等建设，着力构建现代能源体系。

　　加快可再生能源开发利用的同时，煤电的兜底保供作用仍不可忽视。根据《行动计划》，山东将加快煤电机组更新改造，促进化石能源清洁高效利用。“我们坚持‘一机一策’推进‘三改联动’工作，先后完成一期两台机组高背压改造、二期两台机组低压缸切缸改造，机组发电的热效率为43%，供热的循环热效率提升到95%以上，实现了冬季发电与供热的灵活转换，可为30公里外的济南城区供热。”华电章丘公司党委书记、董事长赵永表示，作为济南东部重要的电源和热源点，公司将继续优化机组运行方式，促进煤炭清洁高效利用。

　　山东重化工业比重大，煤电比例高，煤炭消费量大，压减煤炭消费是重中之重。“确保经济发展所需要的能源供应，确保清洁能源对煤电的安全替代，确保经济发展所需要的能源成本不会大幅度上升，实现‘先立后破’是关键。”周勇认为，《行动计划》充分考虑有效利用过去已经建设完成的煤电机组，尤其是有较大供热需求的机组，并让这些机组发挥一定作用后适时退出，此举对于资源节约利用和绿色低碳发展具有重要意义。

　　建设新型能源体系，一方面要深挖自身潜力，另一方面也要借助省外优质资源。《行动计划》明确，强化能源跨区域合作。努力扩大“绿电入鲁”规模，加强与送端省份合作，积极参与国家大型风电光伏基地开发，加快陇东至山东特高压直流输电通道建设，不断提高输电通道中可再生能源电量比例，适时启动新直流输电通道研究论证工作。到2025年，年接纳省外电量达到1500亿千瓦时左右。

　　“深入挖掘省内可再生能源的消纳能力，同时充分考虑大规模外电尤其是绿电入鲁，加上核电的加快发展和热利用等，提升非煤能源比重，降低碳排放量，这样才能够真正体现先行区的形象和作用。”周勇表示，这其中需要科技的有力支撑，加强人才队伍建设，充分发挥市场规模推动创新，牢牢把握这些关键要素，将推动山东加快建成绿色低碳高质量发展先行区。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）