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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

重视数据产权制度设计 加快建设数字中国******

　　作者：唐树源（上海杉达学院法学系教师、数字商务研究中心副主任）

　　党的二十大报告指出，要加快建设网络强国、数字中国。数据作为新型生产要素，对于数字中国的建设具有基础性价值。2022年12月，中共中央、国务院印发《关于构建数据基础制度更好发挥数据要素作用的意见》（以下简称《意见》），对数据产权、数据要素流通和交易制度、数据要素收益分配制度及数据要素治理制度作出部署。数据作为新型生产要素，对于整个数字经济的发展都有着关键性价值，厘清数据产权制度是构建数据基础制度的基础性工作。

　　数据产权制度的关键性问题

　　要素市场运行的前提是产权配置清晰，产权不清的数据资源必然会限制数据市场的流通和交易。有关数据产权问题，早在2017年，习近平总书记就强调“要制定数据资源确权、开放、流通、交易相关制度，完善数据产权保护制度”。有关数据产权的讨论，需要关注如下几点关键性问题：

　　第一，有关数据产权的立法规定散见于各地政策性文件中，国家层面尚无统一的立法规定。特别是在2021年之后，各地有关数据要素的政策性文件出台较多，而数据产权的内容主要分散在各类文件中，各地的规定也有所不同。主要存在各地政府“自我赋权”“模糊处理”“规定不全面”等问题，这也就促使此次《意见》的出台，明确了数据产权制度的重要性，对理论界和实务界都有着定分止争的作用。接下来从国家层面制定数据产权相关的统一性规定已经非常必要，尤其是在《意见》的指引下细化数据确权的制度性内容是当务之急。

　　第二，数据确权不应只有所有权的确立，而应当构建符合数据独特属性的权属体系。当前国内外研究数据产权主要局限在所有权的问题上，这将不利于数据要素的市场运营和交易。数据具有有限排他、可分割、动态调整和技术依赖的独特属性，不能等同于石油等自然资源的确权思路，更不应当停留在所有权的层面。因而此次《意见》提出的数据确权治理路径是“三权分置”的数据产权运行机制，充分考虑到了数据的独特价值，更好地平衡了数据权属与市场应用发展。

　　第三，构建数据分类分级确权授权使用机制。《意见》提出要“探索建立数据产权制度”，其中包括“建立公共数据、企业数据、个人数据的分类分级确权授权制度”，说明数据产权不能“一刀切”。从分类上看，数据可以分为公共数据、企业数据和个人数据，每一类数据相关联的主体和内容都是不同的。如公共数据的主体涉及面更广，不同阶段会有不同的参与主体，权属的确立就更难，但公共数据的开放又更为重要，所以平衡两者之间关系的难题就摆在了决策者面前。同时，各类数据的授权机制同样重要并有所不同，这无疑增加了数据产权制度的复杂性。平衡好数据各类权利保护并兼顾效率最大的结果是数据产权运营的重要追求。

　　构建“三权分置”的数据产权运行机制

　　《意见》提出“建立数据资源持有权、数据加工使用权、数据产品经营权‘三权分置’的数据产权制度框架”，这是接下来数据产权确立的核心内容。对于此项较新的治理机制，需要注意理解如下问题：

　　一方面，“数据资源持有权”是基于数据所有权特殊性的分离权利。所有权、持有权、经营权、使用权、占有权等都是产权体系中重要的构成，持有权不同于使用权和经营权，更加突出对数据资源的掌控，是脱离于所有权的分离权利。之所以设立“数据资源持有权”，本质上也是因为数据资源所有权的不确定性。

　　另一方面，数据“三权”的分工和定位是不同的。 “数据资源持有权”是对于数据资源的掌控权利，如个人对个人所有的数据持有权，公司对公司所有数据的持有权，公共管理部门对公共管理服务中产生数据的持有权。“数据加工使用权”是对于数据的加工处理活动的使用权利，持有并不代表着有权对数据进行加工处理，在数据授权加工中尤为明显，因而使用权所涉及到的主体就更为多元。“数据产品经营权”是对于数据产品的经营性权利，数据从一开始的资源形态，经过加工处理，最后形成为数据产品，可以经营并产生收益。随着数据交易市场的快速发展，未来各类数据产品会更加多样和丰富，这也容易引发市场竞争的垄断和不公平性，因而更加公平、开放的数据产权运行机制是十分必要的。

　　建立数据产权制度需要同步解决的问题

　　当数据不确权，就会限制数据的流通交易，而当数据产权机制确立后，随着数据广泛流通使用，势必会遇到其他方面的各类问题，如各方权益保护、安全、合规等方面的难点问题，需要重点对以下几个方面加以关注：

　　第一，健全数据要素权益保护制度。数据相关的权益保护主要包括数据财产权益和人格权益的保护。针对不同类型的数据保护内容是不一样的，如个人数据重点在于隐私保护与个人信息保护，企业数据的重点在于商业秘密与知识产权保护，公共数据较为复杂，可能同时包含个人数据和企业数据的内容。随着数据交易运营的快速发展，多方主体参与会使得各方权益保护更为重要。同时，数据也会经历动态发展的过程，针对不同时期的数据权益保护也不尽相同，实践中需要更加细化不同流程和阶段，并进行分类分级保护。

　　第二，重视数据全流程合规能够更好保护数据产权。数据产权制度的确立本质上就是从根源上划清各方主体的数据权益，确保数据运行的合规。此次《意见》指出要“建立合规高效、场内外结合的数据要素流通和交易制度”“完善数据全流程合规与监管规则体系”“ 统筹构建规范高效的数据交易场所”。当前，数据合规已经逐步被重视并引入企业实践中，此后的数据合规需要结合“三权分置”的数据产权运行机制全面梳理并总结，明确各方权利和责任。以数据合规为契机，全面开展数据产权保护工作是较好的切入点，有助于建立起公平、经济的数据要素流通和交易环境。

　　第三，安全是数据全流程的底线原则，数据产权制度也需要动态调整，适应数据市场的发展。此次《意见》指出要“统筹发展和安全，贯彻总体国家安全观，强化数据安全保障体系建设，把安全贯穿数据供给、流通、使用全过程，划定监管底线和红线。”数据产权制度本质上是根据数据独特产权属性而创立的，当数据要素市场需要更合适的产权制度的时候，当前的数据产权制度进行不断调整也是必然的。这当中首要保障的就是安全底线，安全体现在数据权属、内容、技术、载体等层面，也贯穿于数据交易、授权、加工、开放、共享等全过程。有了安全的保障，使得数据产权制度更加坚固，数据要素的市场活力方能够充分释放。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）