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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

全球跨国企业看好中国创新与市场活力******

　　新华社美国拉斯维加斯1月11日电（记者黄恒 谭晶晶兴越）2023年美国拉斯维加斯消费电子展（CES）日前落幕。CES是国际消费电子产业中技术、市场和投资走向“风向标”，也是展示全球企业创新能力和经济体创新活力的“大舞台”。

　　在这次展会上，中国创新活力全方位覆盖众多门类产品和全产业链环节，给包括全球跨国企业在内的各界留下深刻印象。

　　中国创新水平走在世界前列

　　本届CES展示的重要趋势之一，是新能源车成为未来电子消费领域技术最核心的集成平台。这意味着新能源车市场是最重要和激烈的创新竞技场。在这方面居于世界领先地位的德国宝马集团，特别看好中国研发团队和中国市场的创新活力。

　　1月8日，人们在美国拉斯维加斯消费电子展上参观。（新华社发，曾慧摄）

　　宝马集团董事长齐普策在展会期间接受记者采访时说：“我们数字化、电动化和循环永续的集团战略与中国的发展方向相契合，中国在这三方面都走在世界前列。在科技领域，有很多创新都来自中国，随后扩展到全世界。中国是推动新兴技术超大规模应用的热土。”

　　现在，宝马以北京、上海、沈阳、南京为基础，在中国建立了德国之外最大的研发和创新体系，在中国有约3200名员工从事研发、数字化、电动化等领域的创新工作。

　　宝马集团负责研发的董事弗兰克·韦伯（中文名韦博凡）告诉记者，对宝马而言，“中国研发团队的成功是全球研发团队成功的关键”，而且“很多中国供应商已经成为行业标杆，不仅是传统汽车零部件，还包括电池、电芯等领域”。

　　1月8日，一名女士在美国拉斯维加斯消费电子展上体验智能科技。新华社发（曾慧摄）

　　美国高通公司产品管理主任、全球车联网生态系统负责人吉姆·米塞纳接受记者采访时说，中国在车联网方面走在世界前列，政府引导功不可没。“我们在与美国相关产业决策者沟通时，经常提到中国经验。”

　　他说，中国政府积极推动蜂窝车联网技术（C-V2X）基础设施建设，加快C-V2X标准制定和技术升级，出台一系列规划和政策推动车联网产业发展。中国凭借创新能力、市场以及强有力的政策支持，正引领全球电动车技术和应用的创新发展。

　　中国创新理念厚植企业发展规划

　　除了跨国企业普遍认可中国的创新水平和市场活力，面向市场、积极创新的理念也植根到几乎所有参展中国企业的发展规划中，不少企业近年来对产品集成创新领域的重视和投入，在本届CES上初步展现出成果。

　　1月6日，人们在美国拉斯维加斯消费电子展上参观深圳道通智能航空技术股份有限公司的无人机。（新华社发，曾慧摄）

　　广州海葳特科技有限公司是一家中小型企业，专门制造可穿戴运动设备，上次参加CES是在2019年。这次参展公司主推的是拥有专利的自主品牌产品头戴式气传导运动耳机和女性耳机。

　　公司总监欧林芳告诉记者，近几年公司越来越认识到提升竞争力的关键在于创新。为此，公司与专业咨询公司合作调研美国市场，并且建立了30多人的研发团队。除产品外观，公司的研发还关注如何保证用户在户外运动享受耳机音效的同时，依旧能够听到外部环境中的警示音等。

　　1月6日，一名参观者在美国拉斯维加斯消费电子展上体验TCL的虚拟现实产品。新华社发（曾慧摄）

　　艾力斯特是来自浙江的按摩椅生产商，共有3000多名员工，其中研发团队200多人。这家企业参展负责人刘时坚介绍，随着创新深入，产品核心技术的研发已开始引入人工智能，以更好地辅助控制程序编程，实现针对消费者的个性化体验升级。

　　东莞永冠电子科技有限公司生产智能灯具，今年第一次参加CES，拿出了拥有自主品牌和专利的产品。公司副总裁柯静娜介绍，公司有完整生产线和供应链，以及专业研发团队。近年来，公司越来越意识到，必须技术创新才能更好发展。

　　中国创新优势巩固全球供应链地位

　　在本届CES上，不少业内人士意识到，中国企业已开始向以创新谋发展的新平台升级，而中国厂商的展位较其他以制造业为主的经济体人气更旺，强大的创新活力、配套能力和市场容量进一步强化了中国产业优势，使之成为全球供应链不可替代的重要部分。

　　中国机电产品进出口商会副会长石永红接受记者采访时说，中国机电产业韧性强劲，产业链较完整，供应链高效且配套完善，产能规模的综合优势显著，2009年至今保持着全球机电出口第一大国地位。当前，向产业链中上游领域纵深发展、注重自主品牌和研发已成为机电产业的整体发展趋势，这一产业正处于规模与质量兼顾，技术、质量、品牌、服务等综合性提质增效的阶段。

　　1月6日，人们在美国拉斯维加斯消费电子展上参观海信展区。（新华社发，曾慧摄）

　　推动中国创新强劲发展的动力，除了明确的政策引导、坚实的创新能力，还有中国企业家蓬勃的创新精神和中国市场的激烈竞争。

　　来自深圳的雷音音频公司主打针对音乐发烧友的高端耳机产品。该公司董事长王塾增的话代表了很多中国初创企业的精神。他说，这几年，为在全球竞争中胜出，“我们必须创新”。

　　1月6日，人们在美国拉斯维加斯消费电子展上参观宇树科技展区。新华社发（曾慧摄）

　　同时，CES上很多海外企业家认为，充分的市场竞争是中国创新充满活力的重要原因。专注于研发全自主送货机器人的美国科技初创企业Ottonomy的首席执行官里图卡尔·维贾伊表示，该公司密切关注中国智能机器人企业的创新解决方案，因为中国机器人市场很大，而且竞争激烈，中国公司在解决最后一公里的配送方案上有很多开创性成果。

　　韦博凡特别谈到中国消费者对产品创新的推动力。他说，中国消费者对变化的接纳程度很高、很快，“这对我们激励很大”。创新的动力就来自中国消费者这样善于接受新事物并乐于接受新事物的特质。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）