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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
王春文：创新正成为中国经济高质量发展的动能******
【跨国企业在中国】
编者按：走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。
中新网10月21日电 题：王春文：创新正成为中国经济高质量发展的动能
中新财经 吴家驹
“我对中国经济的未来发展前景充满信心，中国经济具有很强的韧性，还有很多潜力可以挖掘。”近日，英国豪迈集团执行董事会成员、亚太区董事长兼总裁王春文在接受中新财经专访时如是说。
王春文表示，未来十年到十五年，亚太区域尤其是中国市场将是推动整个集团发展的重要增长引擎。
访谈实录摘要如下：
中新财经：十年来，中国经济发生了深刻变化。您如何看待近十年中国经济的发展？中国经济哪些方面给您留下了深刻印象？
王春文：我在中国工作、生活了二十多年，服务于不同的跨国企业。在这期间，中国经济高速发展，特别是近十年呈现的高质量和可持续的发展趋势给我留下了深刻印象。根据中国国家统计局的数据，2013年至2021年，中国GDP年均增长6.6%，居世界主要经济体前列，远高于2.6%的同期世界平均增速和3.7%的发展中经济体平均增速。近十年来，中国对世界经济增长的平均贡献率达到了38.6%，超过七国集团(G7)国家贡献率的总和。
对于专注于制造业及投资并购的英国豪迈集团来讲，有几方面还是非常有感触的。
第一，中国开放包容的经济政策和投资政策。外企在华的发展一直获得非常大的支持，而且中国目前也在进一步放宽外资市场准入。豪迈集团自进入中国以来获得了良好发展，一直能够满足我们全球统一的每五年翻一番的业绩要求，去年我们在亚太区取得16%的增长。
第二，中国智造的转型。数字化、工业互联网在中国发展迅速，这给我们带来很多业务增长机遇。豪迈集团也在加快公司整体的数字化转型，培育数字化产品研发能力，为客户提供数字解决方案。在上一财年，豪迈数字产品与方案的收入上升15%，占集团总收入的40%以上。
第三，中国对安全、环境、健康的市场规范越来越高。英国豪迈专注于安全、环境和健康领域的全球细分市场，进行收购并拓展业务，这给我们在中国本土的收购和并购带来了良好的机遇。我们一方面根据本土需求加大了产品研发和创新力度，坚持“根植中国、服务中国”(In China for China)的发展战略，另一方面也加速推动在华企业和产品走向全球，即“根植中国、服务全球”(In China for Global)的发展目标。
中新财经：作为一家跨国公司，豪迈进入中国的契机是什么？中国市场对于跨国公司有哪些吸引力？
王春文：我们进入的契机是看到中国的长期规划和愿景与豪迈的宗旨高度相符，比如绿色经济、健康中国、数字中国等。我们非常荣幸也非常乐意在中国一起用我们的技术和产品为推动人们更安全、更健康，生活在一个人与自然和谐共生的环境中去共同努力，担当一个作为中国企业公民的良好责任。
当然从业务发展来讲，我们考虑进入时，也看到在我们立足的领域内，中国市场一些非常好的利好政策和机会。比如，中国经济高速增长带来的业务增长机会，中国庞大的市场体量、完整的产业体系和高效的供应链优势，包括在不确定性环境下保持长期增长的韧性，吸引着我们不断投入和发展中国市场。
未来十年到十五年，亚太区尤其是中国市场都将是英国豪迈集团发展的增长引擎。从上个世纪90年代起我们就有子公司进入中国市场开展在华销售业务；2006年起，英国豪迈先后在上海、北京、广州、成都和沈阳设立了办事处；2011年，英国豪迈正式在上海设立工厂，最初为旗下四家子公司提供生产、运营、销售服务。截至目前，我们在华有业务的子公司已经将近40家。
除此之外，中国市场的数字化发展和创新环境也对外资公司有很大吸引力。2021年中国研究与实验发展经费投入居世界第二，创新正在成为中国经济高质量发展的动能，能参与到创新生态系统，与更多的本土企业合作共赢，是我们的长期远景。
中新财经：豪迈的业务包括为能源转型等问题提供解决方案，豪迈如何看待中国能源转型和“双碳”战略的前景？同时，豪迈对于中国目前取得的哪些绿色成果印象深刻？
王春文：我认为中国能源转型和低碳发展前景非常广阔。中国将“双碳”目标作为国家战略，向全球展示了碳达峰、碳中和的决心，这一目标将深刻影响中国及全球的发展。“双碳”目标正在引领能源革命、推动全球科技加速创新、推动产业转型升级和经济高质量发展、加快推动生态文明建设、推动国际新合作等。
我对中国的这些绿色成果印象深刻。第一，中国多种低碳能源路线并举，风电、光伏发电等绿色电力的装机容量和新能源汽车产销量世界第一，实现了单位GDP二氧化碳排放量累计下降约34%。第二，中国科技进步对增长的贡献率超过60%，说明中国彻底摆脱了过去高投入、高消耗、高污染支撑发展的模式。
中新财经：在中国，ESG越来越被重视。豪迈如何看待ESG理念在中国的传播和未来的发展？
王春文：ESG的理念与实践已是中国当下的热门话题，也是国际交流的通行语言之一。ESG兼顾经济与社会效益，契合中国强调绿色、高品质可持续发展的目标，对中国资本市场健康、平稳发展具有重要意义。大力推广ESG投资理念也是中国与国际社会接轨的必然选择，会吸引到更多的外资。
豪迈集团的120余年发展中，也坚持了ESG发展理念。我们的三大业务板块和发展宗旨与环境(E)、社会(S)、治理(G)密切相关。我们的增长战略非常看重业务能够带来的积极影响，而这也是我们能够可持续发展的核心：业务的持续增长，再加上我们通过技术所带来的积极影响，提供了可持续的价值创造。简明公式为：强劲增长+可持续回报+积极影响=长期可持续的价值创造。我们近三分之二的收入助力与我们业务最相近的四项联合国可持续发展目标：健康、清洁水、创新与基础设施、可持续城市。
同时，我们认为ESG的落地和实践需要呼应本土的社会需求和公众期待，所以我们持续投入进行本地化创新和治理。
中新财经：近年来，中国在税收、用地等方面推出了众多鼓励外商投资的政策。其中您最关心的是哪方面的政策？您认为这些政策将给外企提供哪些帮助？
王春文：我们比较关心税收政策、人才政策以及外商服务政策。我们最近在上海的亚太区生产及研发基地一体化项目，前一段时间成功落户上海莘庄工业园区。服务完善的园区办公环境、区政府及园区给予的税收优惠以及人才支持政策对我们都很有吸引力。
进入中国这些年，我们也深切感受到上海政府在持续优化，吸引外商投资和国际人才、提升外商服务方面的变化，例如推出更多特色产业园区，为外资企业集聚发展拓展新的空间；扩大数字化办公、简化审批流程；为国际人才在签证居留、出入境、住房、医疗等各方面提供更多便利等等。
中新财经：当前全球经济形势更加复杂严峻，这是否会对豪迈在中国的业务产生影响？您如何看待中国经济的发展前景？
王春文：我对中国经济的未来发展前景充满信心，中国经济具有很强的韧性，还有很多潜力可以挖掘。从英国豪迈的战略来讲，我们相信，未来十年到十五年，亚太区域尤其是中国市场将是推动整个集团发展的重要增长引擎。在中国来讲，我们在中国市场有着长期承诺，我们的宗旨非常契合中国“十四五”规划和中国市场发展的长期、可持续发展需求，我们会致力于在中国不断发展产品和技术，致力于一个更安全、更清洁、更健康的未来。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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